Osteonecrosi indotta dai bifosfonati:
Questa piccola guida contiene informazioni che OGNI DENTISTA dovrebbe conoscere.
Non dimentichiamo che è un argomento in evoluzione e che alcune cose, quali l'esame CTX, rimangono controverse.
L'osteonecrosi indotta dai Bifosfonati è una condizione clinica in cui l'osso della mandibola o del mascellare esposto alla cavità orale persiste da almento 8 settimane in un paziente che ha preso o sta prendendo bifosfonati e ha una anamnesi negativa per terapia radiante dei mascellari.
Quale è il meccnanismo di azione dei bifosfonati?
Questi farmaci inibiscono il riassorbimento osseo e quindi il suo turnover e l'apposizone di nuovo osso. Ciò avviene mediante l'inibizione degli osteoclasti e la morte degli osteociti. I bifosfonati si legano ai cristalli minerali della superficie ossea. Durante il rimodellamento osseo gli osteoclasti riassorbendo l'osso ingeriscono i bifosfonati. I bifosfonati funzionano come un analogo dell'isoprenoide difosfato che è essenziale per la funzione dell'enzima GTPasi, il quale previene l'apoptosi degli osteclasti (la via del mevalonato). A livello microscopico l'osteoclasta perde la morfologia frastagliata dei bordi tipica della sua attività nella lacuna di Howship, quindi si ritira dalla superfricie ossea. Tutto ciò conduce alla perdita del riassorbimento osseo.Allorchè si ha riassorbimento osseo si assiste al concominarte rilascio di BMP e ILG2/ILG2 con funzione di stimolazione della formazione ossea. Quindi viene inibito sia il riassorbimento osseo che la nuova apposizione di osso. L'osso vecchio non viene più rimosso e nuovo tessuto osteoide non può essere formato. L'osso vecchio sopravvive oltre la sua sua vita programmata. Essendo gli osteociti cellule non immortali capita che che esse muoiano lasciando che questo vecchio osso divenga necrotico. Bisgona ricordare che gli osteociti non sono nell'osso per formarte nuovo osso, ma solo per mantenere la matrice minerale del'osso esistente. Così che gli osteociti, non essendo controbilanciati dal un nuovo clico di rimodellamento e apposizione, tenderanno ad ipermineralizzare l'osso in cui sono contenuti (questo è un effeto ricercato e desiderato quando viene trattata la osteoporosi con i bifosfonati!)
Nei normali cicli di turnover osseo, gli osteoclasti riassorbono l'osso in risposta al paratormone e al recettore RANKL (Receptor of Nuclear Factor KappaB Ligand). In seguiito alla stimolazione gli osteoclasti sviluppano un bordo frastagliato all'interfaccia con l'osso e secernono acido cloridrico avente un pH di 1 in un'area detta lacuna di Howship. L'HCl demineralizza la matrice minerale, lasciando solo la trama di collagene che a sua volta viene distrutta dalle collagenasi. Questa serie di eventi causa a sua volta la secrezione di BMP e dei fattori ri crescita insulino-simili, ILG1 e ILG2. BMP e ILG-1 e ILG-2 promuovono la differenziazione delle celulle totipotenti in osteoblasti che a lora volta formano tessuto osteoide nel quale rimarranno intrappolate. Con il tempo si traformano in osteociti maturi che partecipano al mineralizzazione del tessuto osteoide in tessuto osseo maturo.
Senza il riassorbimento operato dagli osteoclasti e la rimozione dell'osso vecchio attravreso la formazione di nuovo osso, troveremo un osso meno elastico, in cui gli osteociti vanno incontro a morte, e con una perdita della trama vascolare (diminuzione dei canali di Volkmann and del sistema Haversiano) con conseguente trasformazione in un osso morto e avascolare. Se questo osso non viene riassorbito e sotituito da nuovo osso, andrà inconttro ad esposizione e frattura.
Come abbiamo già detto precedentmente, durante il riassorbimento osseo gli osteoclasti rilasciano BMP, ILG1 e ILG2 che andranno a stimolare gli osteoblasti a secernere nuovo tessuto osteoide.
Gli osteoclasti, stimolati dal PTH, espongono sulla loro superficie cellulare una proteina chiamata RANK, per la quale gli osteoblasti possiedono una proteina capace di attivare il recettore RANK, detta RANKL (ligando del recettore RANK). I'interazione tra RANKL e RANK conduce all'attivazione deol riassorbimento osseo. Gli osteoblasti per mitigare l'azione di RANKL secernono un finto recettore, chiamato OPG (proteina di inibizione osteoclastica), che legandosi a RANKL ne impedisce l'interazione con il corretto recettore RANK presente, come detto, sulla superficie degli osteoclasti.. L'equilibrio fra la produzione di RANKL e OPG stabilisce il livello di osteoclastogenesi.
I nuovi farmaci come il Denosumab (anticorpi monoclonali) sono degli inibitori di RANKL, quindi inibiscono gli osteoclasti e il turnover osseo.
Bifosfonati IV e metastasi ossee:
Spesso il cancro metastatizza e qualche volta metastatizza alle ossa. Le metastasi osse sono frequenti nei carcinomi mammario, prostatico e nel mieloma multiplo. Le metastasi ossee non riassorbono l'osso direttamente, ma tramite l'attivazione degli osteoclasti per messo di RANKL. I bifosfonati inibiscono gli osteoclasti a rispondere a questi segnali indotti dalle cellule cancrose. Aredia e Zometa diminuiscono la popolazione osteclastica e li rendono meno responsivi.
Bifosofonati I.V. e ipercalcemia:
Il cancro causa ipercalcemia per mezzo di due meccanismi: produzione di una proteina sinile al paratormone e produzione di alcune proteine simili al RANL. Entrambe queste proteine causano quindi il riassorbimento ostecoclastico
Bifosfonati orali e Osteoporosi:
L'osteoporosi è una patologia che colpisce gli adulti al di sopra dei 45 anni, maggiormente le donne. Ciò conduce ad un incremento del midollo fribroadiposo a spese della componente trabecolare. L'osso diviene progressivamente porotico. Ciò conduce ad una perdita della forza di resistenza alla compressione dell'osso con maggiore rischio di andare incontro a frattura anche spontaneamente.
L'Osteopenia e l'Osteoporosi vengono misurate utilizzzando una scansione DEXA che valuta la Densità Ossea Minerale (BMD) sotto forma di T-score.
Osso normale: T-Score maggiore di -1
Osteopenia: T-Score tra -1 e -2.5
Osteoporosi: T-Score minore di than -2.5
Osteoporosi severa: T-Score meno di -2.5, più una fragilità alla frattura
Ricordiamo…i bifosfonati non agisono inducendo la formazione di nuovo osso, anzi il loro meccanismo di azione inibisce la formazione di nuovo osso. Essi si limitano a preservare e rafforzare l'osso esistente incrementando il suo contenuto minerale. Ecco perché migliorano i valori di BMD nei pazienti che assumono bifosfonati. Non dobbiamo però dimenticare che i valori di densità ossea non hanno una grande valore nel predire la possibilità di frattura di un osso. Un osso molto mineralizzato è sì più denso, ma potrebbe essere essere anche troppo poco elastico e quindi paradossalmente più predisposto alla frattura di un osso poco denso e porotico. Quindi attenzione a prendere come attendibili i valoti di dentistà ossea per instaurare una terapia con bifosfonati per la osteoporosi. I fattori che proteggono l'osso dalla frattura sono molteplici: contenuto minerale, orientamento spaziale della trabecole, elasticità dell'osso, inserzioni muscolari, ecc!!!!!
I passaggi successivi sono molto importanti:
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In aggiunta ai Bifosfonati (Residronate-Actonel, Alendronate-Fosamax, Ibandronate- Boniva, Pamidronate-Aredia, and Zoledronate-Zometa), ci sono nuovi farmaci sulla scena a cui dobbiamo stare attenti. Questi sono i cosiddetti MAB, anticorpi monoclonali.DENOSUMAB è in due forme:
A) Prolia 60mg Subcutaneously q6 months. Utilizzato nella osteoporosi.
B) Xgeva 120mg Subcutaneously q1 month for: Utilizzato nelle metastasi ossee e nelle Ipercalcemie in corso di cancro.
I pazienti che assumono Denosumab dovrebbe essere trattati come se essi fossero in cura con Bifosfonati. Il Denosumab è infatti un inibitore di RANKL, e quindi prevenendo l'attivazione degli osteoclasti, evita il riassorbimento e l'apposizione ossea.
I pazienti trattati con Prolia dovrebbero essere trattati alla stregua dei pazienti trattati con Bifosfonati Orali.
I pazienti in trattamento con Xgeva dovrebbero essere trattati alla stregua dei pazienti trattati con bifosfonati Intravenosi.
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Marx utilizza il termine DIONJ per indicare le osteonecrosi dei mascellari indotte da farmaci (drug induced osteonecrosis of the jaws). Comunque ricordiamo che ci sono anticorpi monoclonali che hanno una meccanismo diverso dal Denosumab e dai bifosfonati e che quindi non inducono osteonecrosi.
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Implantologia dentaria in pazienti che assumo bifosfonati
Bifosfonati orali & Prolia: CTX > 150pg/ml e/o drug holiday per 9 mesi o più
Bifosfonati IV & Xgeva: alto rischio di BIONJ.
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Implantologia dentaria ed estrazioni dentarie sono generalmente sicure se:
- un valore di CTX è di 150 pg/ml o maggiore
- un drug holiday fino ad arrivare ad un valore di CTX di 150pg/ml o maggiore
- un drug holiday di 9 mesi o maggiore
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Impianti dentari e bifosfonati orali
- posizionare gli impianti utulizzanzo come valori di riferimento quelli della CTX uguali o maggiori di 150 pg/ml oppure un drug holiday di almeno 9 mesi
- avere una ottima igiene
- contatti occlusali leggeri
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IL RITORNO ALLA NORNALITA' DEL TURN ONVER OSSEO, MISURATA TRAMITE IL TEST CTX, E' RITARDATO NEI CASI DI:
- assuzione di bifosfonati per più di 8 anni
- uso di metotrexato
- uso di steroidi
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CTX non è un parametro attendibile in:
- pazienti affetti da cancro
- pazienti che hanno uato il metotrexato
- pazienti che hanno usato steroidi
- RIPETO: L'ESAME DELLA CTX NON E' UTILE NEI PAZIENTI CHE ASSUMONO O HANNO ASSUNTO BIFOSFONATI IV
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RECLAST- Zolendronate 5mg IV once/year
Si tratta di un farmaco relativamene nuovo, ma a Miami hanno già osservato 6 casi causati dal Reclast
- Il rischio aumenta di molto dopo la quarta dose
- Il periodo di minore rischio è 9 mesi dopo l'ultima dose e a 3 mesi prima della prossima dose
- Richiedere di posticipare la data di assunzione della dose di bifosfonati fino a guarigione clinica della ferita
- Considerare l'esame CTX a 6-9 mesi dall'ultima dose
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BIONJ. Staging
Stadio I – Evidenza radiografica della tossicità dei bifosfonati, ma senza esposizione ossea.
Stadio II – Esposizione ossea limitata ad un quadrante
Stage III - Esposizione ossea che coinvolge due quadranti
Stage IV – Osso esposto che coinvolge 3 o 4 quadranti, e/o una frattura patologica e/o si estende nelle cavità nasali o sinusali.
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Bifosfonati IV (intravenosi). Raccomandazioni prima di instituire una terapia con bifosfonati.
- estrarre i denti non salvabili
- profilassi
- trattare le carie
- trattare la parodontite
- posticipare la somministrazione di 2 mesi a partire dal termine delle procedure odontooiatriche
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Bifosfonati IV. Raccomandazioni in corso di terapia con bifosfonati.
- evitare procedure invasive (estrazioni, chirurgia parodontale, impianti)
- trattare le carie. Se necessario eseguire trattamenti canalari e amputare le corone.
- scaling sopragengivale
- splintare i denti mobili
- se le estrazioni sono inevitabili, fornire un consenso informato sul rischio aumentato di ONJ
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Bifosfonati. Raccomandazioni allorché assistiamo ad una esposizione ossea.
- evitare il debridment
- limitarsi solo smussare gli angoli vivi dell'esposizione ossea
- trattare con Penicillina VK 500mg QID e Peridex TID
- Somministrare Levaquin, Azithromycin o Doxycline in pazienti allergici alla penicillina
- Aggiungere Flagyl 500mg TID x 10 giorni in casi refrattari alla precedente terapia antibiotica
- se la chirurgia è inevitabile, l'alveolectomia o una resezione più ampia si rendono consigliabili
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Terapie dimostratesi inefficaci:
-Clindamicina
-Ossigeno iperbarico
-Ozono
-Trattamento con laser
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Indicazioni alla resezione ossea
- Casi sintomatici refrattori al trattamento non chirurgico
- Frattura patologica
- Comunicazione sinusale
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Bifosfonati orali e ONJ
- L'osteonecrosi dei mascellari indotta dai bifosfonati è un termine corretto ed è una entità reale
- tutti i bifosfonati contenenti azoto hanno prodotto casi di ONJ
- Sia i bifosfonati orali che quelli IV hanno causato ONJ
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Il telopeptite sierico C-terminale (CTX, the Serum C-Terminal Telopeptide) può predirre il rioschio relativo ai bisfonati orali
CTX <100pg/ml = rischio alto
CTX 101-150pg/ml = rischio moderato
CTX >151- basso o nessun rischio
I valori di CTX aumentano in modo significatico quando lò'assuzione di bifosfonati orali viene interrotta
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Bifosfonati orali e raccomandazioni dentistiche:
- Se assunti per meno di 3 anni, tutte le procedure dentali sono sicure
- Se assunti per più di 3 anni, le procedure dentali sono a rischio
- Se assunti per più di 2 anni e con contemporaneo uso di steroidi o metrotexato, il rischio aumenta
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Bifosfonati orali. Raccomondazioni per prestazioni odontoiatriche.
- eseguire il test CTX
- Fermare l'ìutilizzo di bifosfonti orali con approvazione da parte del medico del paziente .
- Ripetere l'esame CTX ad appropriati intervalli di tempo prima del trattamento ( 6-9 mesi)
- Ricorda che a 9 mesi dal termine dell'assuzione dei bifosfonati la maggior parte dei pazienti sono trattabili, anche senza ricorrere all'esame CTX
- realizzare le procedure dentali quando il valore di CTX è >150pg/ml o dopo 9 mesi dalla sospensione della terapia con bifosfonati
- ricominciare l'assuzione dei bifosfonati orali almeno 3 mesi dopo il termine delle procedure odontoiatriche
- provvedere un consenso informato riguardo al rischio aumentato di ONJ
- suggerire al medico le seguenti prescrizioni:
A) monitorare il turn over osseo tramite i test BMD e CTX
B) "drug holidays" per procedure dentali invasive
C) utilizzare farmaci alternativi per la cura dell'osteoporosi
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Alternative terapeutiche ai Bifosfonati Orali
- esercizio fisico e integrazione di calcio
- cicli alternanti di bifosfonati orali
- Raloxifene (Evista)
- rhPTH 1-34 (Forteo)
- Salmon Calcitonina (Miacalcin)